Trần Như Uyên - IVF Vạn Hạnh

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome – PCOS) là một rối loạn nội tiết và chuyển hóa phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 6–15% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản¹. Đặc trưng bởi cường androgen, rối loạn phóng noãn và buồng trứng có nhiều nang nhỏ trên siêu âm. PCOS thường đi kèm kháng insulin, béo phì, và các rối loạn chuyển hóa khác, khiến khả năng sinh sản bị ảnh hưởng đáng kể.
 
Trong hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technology - ART), nhóm bệnh nhân PCOS thường đáp ứng quá mức với thuốc kích thích buồng trứng, thu được số lượng noãn cao, nhưng chất lượng và khả năng phát triển phôi không tương xứng¹. Để hiểu rõ nguyên nhân của sự khác biệt này, nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc so sánh tỉ lệ noãn ở các giai đoạn trưởng thành – GV (Germinal Vesicle), MI (Metaphase I), MII (Metaphase II) giữa PCOS và nhóm chứng, đồng thời tìm hiểu các yếu tố nội tiết và cơ chế phân tử liên quan đến quá trình trưởng thành noãn.
 
2.Cơ chế sinh học của quá trình trưởng thành noãn

 
Noãn người bắt đầu quá trình giảm phân từ trước khi sinh, sau đó dừng lại ở pha diplotene của giảm phân I cho đến khi có tín hiệu LH thúc đẩy. Khi trưởng thành, noãn lần lượt trải qua các giai đoạn GV → MI → MII, tương ứng với quá trình phá vỡ màng nhân (GV breakdown - GVBD), hoàn tất giảm phân I và dừng ở metaphase II (MII) để chờ thụ tinh.
Trong PCOS, sự mất cân bằng hormone – đặc biệt là LH tăng và FSH thấp – làm giảm tín hiệu cAMP nội bào, ức chế GVBD, khiến nhiều noãn dừng ở giai đoạn GV hoặc MI. Ngoài ra, tăng insulin, stress oxy hóa và rối loạn chuyển hóa lipid cũng góp phần làm chậm trưởng thành nhân và bào tương của noãn¹.
 
3.So sánh tỉ lệ noãn GV/MI/MII trong chu kỳ IVF

Nghiên cứu hồi cứu của Nikbakht và cộng sự (2021) đã khảo sát 135 phụ nữ trải qua chu kỳ IVF, trong đó 45 bệnh nhân thuộc nhóm PCOS và 90 thuộc nhóm không PCOS¹.
Kết quả cho thấy nhóm PCOS có tổng số noãn thu được cao hơn rõ rệt, nhưng tỉ lệ noãn trưởng thành (MII) và tỉ lệ noãn MI, GV không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng¹. Mặc dù số lượng noãn cao hơn, tỷ lệ thụ tinh, chất lượng phôi, và tỷ lệ có thai lâm sàng vẫn tương đương giữa hai nhóm. Phân tích hồi quy cho thấy tuổi, AMH, và cholesterol máu là các yếu tố ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ noãn trưởng thành. AMH tương quan thuận với tổng số noãn và số noãn MII, trong khi tuổi và cholesterol tương quan nghịch.
Kết quả này củng cố giả thuyết rằng sự dư thừa nang nhỏ ở PCOS không đồng nghĩa với khả năng trưởng thành tốt hơn, mà ngược lại có thể phản ánh sự rối loạn phát triển của nang noãn.
 

4. IVM- Giải pháp thay thế an toàn trong điều trị PCOS

   1. CAPA-IVM tại Việt Nam

Để hạn chế nguy cơ quá kích buồng trứng (Ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS), kỹ thuật IVM (In Vitro Maturation) được ứng dụng nhằm nuôi trưởng thành noãn chưa trưởng thành ngoài cơ thể, đặc biệt ở bệnh nhân PCOS. Phạm Huy và cộng sự (2023) tại Việt Nam đã thực hiện nghiên cứu hồi cứu trên 374 phụ nữ PCOS hoặc có số nang thứ cấp cao, sử dụng quy trình CAPA-IVM (Cumulus–Oocyte Complex Pre-maturation Approach)².
Kết quả cho thấy tỷ lệ noãn trưởng thành trung bình đạt 63,2%, tỷ lệ thai lâm sàng tích lũy 60,4%, và tỷ lệ sinh sống 38,5% sau 24 tháng theo dõi. Các yếu tố dự báo kết quả tích cực gồm tuổi mẹ thấp hơn và số phôi trữ cao hơn, trong khi tỷ lệ OHSS gần như bằng không. Như vậy, CAPA-IVM giúp đạt tỷ lệ trưởng thành noãn tương đương IVF truyền thống, đồng thời giảm đáng kể biến chứng OHSS, chứng minh hiệu quả lâm sàng và an toàn trong quần thể bệnh nhân PCOS châu Á².

1. IVM-surgery ở PCOS kháng điều trị

IVM-surgery (In Vitro Maturation kết hợp phẫu thuật buồng trứng) là một phương pháp hỗ trợ sinh sản được phát triển nhằm điều trị cho những bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) kháng điều trị, tức là không đáp ứng với các phác đồ kích thích buồng trứng thông thường. Kỹ thuật này kết hợp can thiệp phẫu thuật nhỏ trên buồng trứng (như đốt điểm hoặc chọc hút nang nhỏ) để điều chỉnh môi trường nội tiết, sau đó thu nhận noãn chưa trưởng thành và nuôi trưởng thành ngoài cơ thể (IVM). Mục tiêu của IVM-surgery là vừa giảm nồng độ androgen và LH cao bất thường, vừa tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình giảm phân và trưởng thành của noãn. Phương pháp này giúp cải thiện tỷ lệ noãn trưởng thành, hạn chế nguy cơ quá kích buồng trứng (OHSS), và mở ra hướng điều trị hiệu quả, an toàn cho nhóm bệnh nhân PCOS kháng trị hoặc có đáp ứng kém với phác đồ kích thích cổ điển⁵.
Trong nhóm bệnh nhân PCOS kháng điều trị, Zhang và cộng sự (2022) đã áp dụng phương pháp IVM kết hợp phẫu thuật buồng trứng (IVM-surgery)⁵. Tỷ lệ trưởng thành MII đạt 60–70%, và có mối tương quan thuận với nồng độ FSH, LH, AMH. Khoảng 38% bệnh nhân có trẻ sinh sống sau chuyển phôi. Kết quả khẳng định môi trường nội tiết trước điều trị ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng trưởng thành noãn, và IVM-surgery là phương án hữu ích cho các trường hợp kháng trị hoặc có đáp ứng kém với phác đồ truyền thống⁵.

5. Cơ chế phân tử ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành noãn oqr PCOS

   1. Biểu hiện gen trong noãn và tế bào cumulus

Để làm rõ nguyên nhân của sự khác biệt về khả năng trưởng thành, Liu và cộng sự (2016) đã tiến hành phân tích RNA-seq đơn bào trên noãn và tế bào cumulus (CCs) của phụ nữ PCOS và không-PCOS ³.
Kết quả cho thấy: Các gen điều hòa giảm phân như EGFR, PGR, PLCZ1, SFRP4 bị giảm biểu hiện đáng kể ở nhóm PCOS. Các con đường PI3K–Akt, tín hiệu canxi và liên kết gap bị rối loạn. Những thay đổi này dẫn đến chậm khởi phát giảm phân (GVBD), làm tăng tỷ lệ noãn dừng ở GV hoặc MI. Tuy nhiên, sau khi áp dụng ART, biểu hiện gen ở noãn MII có xu hướng trở lại bình thường, cho thấy môi trường nuôi cấy in vitro có thể hỗ trợ phục hồi hoạt động của noãn bào³.

1. Vai trò của tế bào cumulus

Huang và cộng sự (2013) đã tiến hành phân tích microarray trên tế bào cumulus của noãn MI và MII từ phụ nữ PCOS, phát hiện 59 gen thay đổi đáng kể, thuộc các nhóm  tương tác thụ thể cytokine và tín hiệu canxi⁴ . Ba gen quan trọng là LHCGR, TNIK và SOCS3:

• LHCGR và TNIK tăng mạnh ở CCs quanh noãn MII có chất lượng tốt;

• SOCS3 tăng ở noãn kém chất lượng, liên quan đến tình trạng viêm và rối loạn tín hiệu JAK/STAT.

Những phát hiện này cho thấy các biến đổi ở CCs phản ánh trực tiếp năng lực trưởng thành của noãn, và rằng vi môi trường nang noãn ở PCOS có sự mất cân bằng tín hiệu nội tiết ảnh hưởng đến quá trình giảm phân⁴.

6. Bàn luận và ý nghĩa lâm sàng

 
Khi tổng hợp kết quả từ năm nghiên cứu trên, có sự khác biệt về số lượng và chất lượng noãn:
 

• Nikbakht và cs. (2021) ghi nhận PCOS có nhiều noãn hơn nhưng tỷ lệ MII tương đương nhóm chứng¹.

• Phạm Huy và cs. (2023) báo cáo tỉ lệ MII 63,2% với CAPA-IVM, đồng thời giảm nguy cơ OHSS².

• Zhang và cs. (2022) chứng minh tỷ lệ MII 60–70%, tương quan thuận với FSH, LH, AMH⁵.

• Liu và cs. (2016) chỉ ra bất thường biểu hiện gen giảm phân ở noãn PCOS³.

• Huang và cs. (2013) xác định LHCGR, TNIK, SOCS3 là các marker phân biệt noãn tốt và kém⁴.

Như vậy, dù tỷ lệ trưởng thành MII tương đương, các bất thường phân tử và nội tiết khiến noãn PCOS có chất lượng thấp hơn, làm giảm khả năng phát triển phôi và thai lâm sàng.
Tóm lại, phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) có xu hướng thu được nhiều noãn hơn, tỷ lệ trưởng thành MII và chất lượng noãn không vượt trội so với nhóm không-PCOS. Sự khác biệt này xuất phát từ rối loạn nội tiết tố, môi trường nang noãn bất thường và bất thường biểu hiện gen trong noãn và tế bào cumulus, ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình giảm phân và tiềm năng phát triển phôi.
Các kỹ thuật IVM và CAPA-IVM nổi lên như giải pháp an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân PCOS, giúp duy trì tỷ lệ MII ổn định (khoảng 60–65%), giảm nguy cơ OHSS, đồng thời đạt tỷ lệ thai lâm sàng khả quan. Những tiến bộ trong phân tích gen mở ra hướng tiếp cận mới trong đánh giá chất lượng noãn, đặc biệt với các chỉ dấu tiềm năng như LHCGR, TNIK, SOCS3, EGFR, PGR.
Tại Việt Nam và khu vực Đông Nam Á, việc mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm kết hợp IVM hiện đại và đánh giá phân tử sẽ góp phần chuẩn hóa phác đồ điều trị PCOS, hướng tới cá thể hóa điều trị hỗ trợ sinh sản, đồng thời nâng cao hiệu quả và tính an toàn cho người bệnh.

 
Tài liệu tham khảo

1. Nikbakht R, Abbasi H, Zare M. Evaluation of oocyte quality in polycystic ovary syndrome patients undergoing ART cycles. Fertility Research and Practice. 2021;7(3):45–53.

2. Pham HH, et al. Cumulative live birth rate after oocyte in vitro maturation in women with PCOS or high antral follicle count. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1210459.

3. Liu Q, Yin B, Hong Y, et al. Single-cell analysis of transcriptomic differences in oocytes and cumulus cells between women with and without PCOS. Scientific Reports. 2016;6:38904.

4. Huang X, Hao C, Shen X, et al. Differential expression of cumulus cell genes from MI and MII oocytes in PCOS. Reproduction. 2013;146(3):235–244.

5.  Zhang W, Hu L, Zhang L, et al. Clinical outcomes of in vitro maturation after oocyte retrieval: factors associated with oocyte maturation rate. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:885693.